中国登革热临床诊断和治疗指南
登革热是由登革病毒引起的急性传染病,是全球传播最广泛的蚊媒传染病之一。近年来，我国登革热疫情逐渐由东南沿海地区向全国各地蔓延。我国登革热的临床及实验室特征与国外地方性流行地区报道有较大差异，绝大多数患者为成人，重症病例多为伴有基础疾病的老年人，临床医师对登革热早期诊断及重症救治经验不足。为规范登革热的诊断、治疗和预防，中华医学会感染病学分会、热带病与寄生虫学分会和中华中医药学会急诊分会根据国内外最新的循征医学证据和2009年世界卫生组织（WHO）”登革热诊疗与防控指南”、2014年国家卫生和计划生育委员会颁布的”登革热诊疗指南”及中华人民共和国卫生行业标准”登革热诊断（WS216-2018）”，于2018年组织国内有关专家制订了”中国登革热临床诊断和治疗指南”（以下简称本指南）。
本指南旨在帮助临床医师在登革热诊断和治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能涵盖或解决登革热诊治及管理中的所有问题。因此，临床医师在面对具体患者时，应根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源制定合理的诊疗方案。
流行病学和预防
(一）流行病学
登革热患者、隐性感染者、带病毒的非人灵长类动物是登革热的主要传染源。登革热主要是经媒介伊蚊叮咬吸血传播。在我国传播媒介主要为白纹伊蚊和埃及伊蚊。人群普遍易感，感染后有部分人发病。感染登革病毒后，人体会对同型病毒产生持久的免疫，但对不同型病毒感染不能形成有效保护。再次感染不同型别登革病毒会引发非中和性交叉反应抗体增加，引起ADE，这是引起重症登革热发病的一个重要机制，也是登革热疫苗研发的重要障碍之一。
登革热是世界上分布最广的虫媒病毒病，流行于全球热带及亚热带地区，尤其是在东南亚、太平洋岛屿和加勒比海等100多个国家和地区。登革热在过去50年间发病率增加了30倍。据WHO估计，全球约有25亿人口面临登革热感染风险，每年WHO各成员国报告的病例数高达320万人，已成为全球性的严重公共卫生问题和重大疾病负担。
尚无证据表明我国存在登革热地方性流行区。境外输入病例常年可传入我国各地，在华北以南、夏秋季伊蚊密度较高的季节，可导致本地感染病例发生和暴发流行。我国存在输入性病例和本地感染病例两种流行形式，输入性病例常年存在,病例主要来源地为缅甸、老挝、菲律宾、泰国等东南亚国家和地区。我国自1978年广东省佛山市暴发登革热流行以来，广东、云南、海南、福建、广西、浙江等省份曾发生登革热流行或暴发流行。1989年我国将登革热纳入乙类传染病疫情管理，2013年云南边境地区首次发生重症登革热暴发疫情，2014年广东省暴发大规模登革热疫情，报告病例4.5万余例，并出现较多重症病例，病死率为1.3/10 000，广东省部分地区呈现地方性流行的趋势。近年来，我国登革热疫情有从热带亚热带的东南沿海向温带北方内陆地区蔓延的趋势，2013年河南省、2017年山东省均发生本地病例流行。
在东南亚等常年有登革热流行的国家，登革热呈地方性流行，发病人群以儿童、青少年为主，老年人因已有多次感染，因此会对登革热有一定的抵抗力，发病人群中表现为男性多于女性。但中国登革热在各年龄组均有发病，发病人群主要为20~50岁，性别分布未见明显差异，病例职业以家务、商业及待业为主。
（二）预防
登革热主要预防措施是防蚊灭蚊，切断传播途径，如杀灭成蚊，清除伊蚊的孳生地，做好个人防护，穿长袖衣裤，使用防蚊驱避剂等，同时及早发现患者（特别是发病5 d内的患者），并对患者实行防蚊隔离措施尤其重要。我国目前尚无登革热疫苗可用。
推荐意见1：本病目前没有可使用的疫苗，早发现对防控有重大意义，因此询问病例的流行病学史很重要（B1）。
推荐意见2：发病5d内患者应采取防蚊隔离治疗措施，同时医院收治病房周围要立即杀灭成蚊，医务人员需穿长袖衣裤，值班房安装纱门和纱窗等预防蚊虫叮咬（C1）。
病原学和发病机制
（一）病原学
登革病毒是登革热的病原体，根据抗原性不同分为4个血清型（DENV-1、DENV-2、DENV-3和DENV-4），每种血清型登革病毒均可引起登革热和重症登革热。登革病毒属黄病毒科（Flavivirade）黄病毒属（Flavivirus），黄病毒属成员还包括黄热病毒、西尼罗病毒、寨卡病毒、乙型脑炎病毒、蜱传脑炎病毒、圣路易脑炎病毒等重要人类病原体。登革病毒基因组为长约11 kb的单股正链RNA，两端为非编码区，内部的单一开放读码框依次编码3种结构蛋白（C、prM/M和E）和7种非结构蛋白（NS1、NS2A、NS2B、NS3、NS4A、NS4B和NS5）。登革病毒为球形颗粒，内部为由衣壳蛋白C和基因组RNA构成的核衣壳，外部为镶嵌有病毒结构蛋白prM和E的脂质双层膜，直径为45~55 nm。NS1蛋白是登革病毒编码的重要非结构蛋白，能够以细胞内、细胞膜和胞外分泌3种形式存在。临床研究发现，登革病毒感染患者急性期血清中存在大量NS1蛋白，可作为早期实验室诊断的特异性指标。
登革病毒对热敏感，超声波、紫外线、0.05%甲醛溶液、乳酸、高锰酸钾、龙胆紫等均可灭活病毒。病毒在pH 7~9环境中最为稳定，在－70 ℃或冷冻干燥状态下可长期存活。
（二）发病机制
登革病毒经伊蚊叮咬侵入人体后，在单核-吞噬细胞系统增殖后进入血液循环，形成第一次病毒血症,然后再定位于网状内皮系统和淋巴组织中，在外周血单个核细胞、组织中的巨噬细胞和肝脏的Kupffer细胞内复制到一定程度，再次进入血液循环，引起第二次病毒血症。登革病毒与机体产生的特异性抗体结合形成免疫复合物，激活补体系统和凝血系统，导致血管通透性增加，血管扩张、充血，血浆蛋白及血液有形成分外渗，引起血液浓缩、出血和休克等病理生理改变。最近研究表明，登革病毒感染引起的细胞免疫作用及其产生的各种细胞因子介导免疫反应，影响病程进展及疾病的转归。同时病毒可抑制骨髓中白细胞和血小板生成，导致白细胞及血小板减少。出血机制可能是血小板减少及其功能障碍、凝血因子消耗。
由于缺乏理想的动物模型，重症登革热发病机制至今尚未完全阐明。所有4种血清型登革病毒均能引起重症登革热。登革病毒二次感染所致的ADE、细胞因子风暴、病毒毒力变异等宿主因素与病毒因素在重症登革热发病机制中发挥重要作用。
重症登革热的病理生理改变主要是血管通透性增加和血浆外渗，并无明显的毛细血管内皮细胞损伤。血浆外渗是重症登革热的主要临床表现，在热退期，血浆大量进入腔隙中，血容量减少，血液浓缩，红细胞比容增加，血压下降，最终导致休克。休克是由血浆外渗导致血容量减少的低血容量性休克，末端血管收缩导致肢端冰凉，高舒张压和脉压差降低，在休克代偿期舒张压的升高是为了维护心肌的灌注。
临床特征
登革热的潜伏期一般为1~14 d，多数5~9 d。
登革热是一种全身性疾病，临床表现复杂多样。典型的登革热病程分为3期，即发热期、极期和恢复期。根据病情严重程度，登革热分为普通登革热和重症登革热两种临床类型。多数患者表现为普通登革热，可仅有发热期和恢复期，仅少数患者发展为重症登革热。
（一）病程及临床表现
1．发热期：
患者通常急性起病，首发症状为骤起高热，可伴畏寒，24 h内体温可达40 ℃。除发热外，患者还可出现头痛、眼眶痛及全身肌肉、骨骼和关节疼痛，乏力，恶心、呕吐以及纳差，腹痛、腹泻等胃肠道症状。发热期一般持续3~7d。于病程第3~6天在颜面、四肢出现充血性皮疹或点状出血疹，典型皮疹为四肢的针尖样出血点，或融合成片的红斑疹，其中可见有散在小片的正常皮肤，如红色海洋中的岛屿，简称”皮岛”。可出现不同程度的出血现象，如皮下或黏膜出血、注射部位淤点淤斑、牙龈出血、鼻衄及束臂试验阳性等。
2．极期：
极期通常出现在病程的第3~8天。此时期，部分患者可因毛细血管通透性增加导致明显的血浆渗漏，可出现腹部剧痛、持续呕吐、球结膜水肿、四肢渗漏征、胸腔积液和腹水等，症状严重者可引起休克，出现如低体温、心动过速、四肢湿冷、脉搏细弱、脉压缩小或测不到血压等表现。随着休克加重和持续，发生代谢性酸中毒、多器官功能障碍和弥散性血管内凝血等，实验室检查可表现为进行性白细胞减少以及血小板计数迅速降低、HCT升高以及白蛋白下降等。少数患者没有明显的血浆渗漏表现，但仍可出现严重出血（如皮下血肿、消化道出血、阴道出血、颅内出血、咯血、肉眼血尿等)，严重者可出现胸闷、心悸、心律失常、端坐呼吸，气促、呼吸困难，嗜睡、烦躁、谵妄、抽搐、昏迷、行为异常、颈强直、腰痛、少尿或无尿、深度黄疸等严重脏器损害的表现。重症登革热患者死亡通常发生于极期开始后24~48 h。
3．恢复期：
极期后的2~3 d，患者病情好转，胃肠道症状减轻，白细胞及血小板计数回升，进入恢复期。部分患者可见针尖样出血点，可有皮肤瘙痒。
（二）重症登革热的高危人群
（1）老人、婴幼儿和孕妇；（2）伴有糖尿病、高血压、冠心病、消化性溃疡、哮喘、慢性肾脏疾病及慢性肝病等基础疾病者；（3）伴有免疫缺陷病者。
（三）早期识别重症病例的预警指征
重症病例的预警指征包括：（1）退热后病情恶化或持续高热1周不退；（2）严重腹部疼痛；（3）持续呕吐；（4）胸闷、心悸；（5）昏睡或烦躁不安；（6）明显出血倾向（黏膜出血或皮肤淤斑等）；（7）少尿；（8）发病早期血小板快速下降；（9）血清白蛋白降低；（10）HCT升高；（11）心律失常；（12）胸腔积液、腹水或胆囊壁增厚等。
参考资料：中华内科杂志, 2018,57(9) : 642-648.